近年来，随着乳腺癌筛查、诊断、治疗新技术和新策略的不断更迭，乳腺癌患者生存期得以显著延长。与此同时，乳腺癌的治疗理念也从单纯的“一刀切”外科治疗，到结合外科、内科、病理科等多学科模式的综合治疗。 《病例研究所》是市一甲乳外科特别推出的学术板块，希望通过真实的病例分享，见微知著，与各位读者同道共同交流进步，推动中国乳腺癌治疗事业的发展。 《病例研究所》的首秀，是由甲乳外科王玮医生提供的一例HER-2阳性乳腺癌的治疗案例。 患者基本情况 患者，女，49岁，未绝经，因“右侧上肢水肿7日”入院。 既往史无殊。否认乳腺癌及其他恶性肿瘤家族史。 查体：右侧乳头高于左侧，乳头无异常分泌物，右乳外上象限可及一5*3cm肿块，无压痛，质韧，活动可，肿块表面皮肤呈橘皮征；右侧腋窝可及肿大淋巴结多枚且相互融合固定，活动度差，大者约4cm大小。右上肢水肿，无皮温升高等表现。左乳未及明显肿物，左侧侧腋窝及锁骨上未及明显肿大淋巴结。 辅助检查 2020-10-23 辅助检查 US : 右侧乳房低回声区，软组织肿胀。右侧腋下实性结节(肿大淋巴结) （右侧乳房11点钟20×36mm；右侧腋下见数个低回声结节，较大20×30mm） 超声造影：① 右乳引流淋巴管成网、粗细不均伴截断（考虑淋巴管栓塞）② 右侧腋下肿大淋巴结未显影（考虑MT转移） 2020-10-26 钼靶 右乳皮肤弥漫增厚，皮下间质水肿，乳腺实质不均匀、结构紊乱，右腋前份淋巴结肿大[BI-RADS:4B类]。 双侧乳腺纤维囊性改变[BI-RADS:1类]。 左乳中央区多发钙化灶[BI-RADS:2类]。 2020-10-27 MRI 右乳皮肤显著增厚，筋膜增厚，深部胸大肌肿胀。右乳实质和乳晕区多发条片和肿块影，较大的肿块位于右乳外份深部直径约40mm，弥散受限。右腋下多发淋巴结肿大。左侧乳头、皮肤及皮下脂肪未见异常。 结论：右乳MT，右腋下淋巴结转移。 [BI-RADS:5类] 2020-10-26 胸部CT 右乳占位，右乳及局部皮下筋膜明显肿胀，局部皮肤增厚。右侧腋下多发淋巴结肿大。右肺中叶、左肺上叶舌段条索灶及节段性不张，右肺中叶实性结节，建议随访。主动脉硬化。 2020-10-26 腹部US （-） 2020-10-27 骨扫描 全身骨骼未见明显肿瘤转移征象，胸椎退行性病变。 穿刺 病理报告 （腋下）见癌组织。 免疫组化结果 ER（约20%+） PR（-） CerbB-2（3+） Ki67（约20%+） T4bN2M0， IIIB期 新辅助治疗 治疗方案：THP 2020-11-11至2021-01-13 THP方案四次（多西他赛140mg，赫赛汀首剂640mg 维持480mg， 帕捷特首剂840mg 维持420mg） 疗效评估 2周期THP后 2021-01-06乳腺MRI增强 右乳MT治疗后，较前2020-10-27MRI，肿块明显缩小，右腋下转移淋巴结减小、减少 [BI-RADS:6类] 左乳头后方肿块，考虑良性，较前相仿 [BI-RADS:3类] 乳房前后对比 淋巴结前后对比 4周期THP后 2021-02-02乳腺MRI增强 右乳MT治疗后，较前2021-01-06MRI，肿块分布、大小相仿，右腋下转移淋巴结相仿 [BI-RADS:6类] 左乳头后方肿块，考虑良性，较前相仿 [BI-RADS:3类] 乳房肿块前后对比 淋巴结前后对比 超声评估 后续治疗 治疗方案 2021年02月，右侧单侧乳腺改良根治术（右乳根治性切除术+右腋淋巴结清扫术） 术后病理 （右乳癌改良根治标本）浸润性导管癌(II级)伴间质淋巴细胞浸润，部分区伴粘液产生，癌灶两处，长径1.1-3.0cm，乳头区、其他象限乳腺组织及皮肤切缘均可见脉管内瘤栓，未见神经侵犯，标本基底切缘未见肿瘤累及。另见脂肪组织中触及淋巴结（1/1)见癌转移。另送右侧腋窝淋巴结（20/20)均见癌转移。 免疫组化结果 CerbB-2（2+） ER（60%+） PR（-） Ki67（30%+） Miller-Payne 1级 FISH 扩增 ypTNM分期 T2N3M0 IIIC期 新辅助治疗方案可能的优化方向？ 本例患者为局部晚期乳腺癌患者，是新辅助治疗的必选人群。穿刺提示为激素受体阳性、HER-2阳性型乳腺癌，需考虑化疗联合靶向治疗的方案。CSCO指南I级推荐方案为THP或TCbHP。本例患者选用了单药化疗联合双靶的THP治疗方案，其证据主要来源于NeoSphere和PEONY临床研究。NeoSphere研究证实曲帕双靶联合多西他赛组较单靶组pCR率明显提高，为45.8%；PEONY研究证实双靶组联合多西他赛pCR率更高。 NeoSphere临床试验入组了417例HER2阳性乳腺癌患者，随机分为曲妥珠单抗+多西他赛组，曲帕双靶+多西他赛组，曲帕双靶组，及帕托珠单抗+多西他赛组，评估新辅助的疗效。术后完成FEC方案三周期化疗。结果显示曲帕双靶联合多西他赛组较单靶组pCR率明显提高，为45.8%。 PEONY临床研究主要入组亚洲人群，将HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗随机分为曲妥珠单抗+多西他赛组和曲帕双靶+多西他赛组，结果证实双靶组联合多西他赛pCR率更高。 本例患者治疗期间临床评估PR，对于这样的疗效，我们会考虑是不是双药化疗能带来更好的结果？ 在TRAIN-2临床研究中，将HER2阳性乳腺癌患者随机分为FEC×3序贯TCb×6组，和TCb×9组，两组均联合双靶治疗，结果显示pCR率可高达68%；在双靶基础上，蒽环类并未提高pCR率。但本例患者Ki67表达水平不高，同时激素受体阳性，这些都是对化疗反应欠佳的因素。 术后辅助治疗方案如何选择？ 对于术后的辅助治疗，患者新辅助治疗未达到pCR，根据KATHERINE临床研究的结果，可考虑T-DM1。但KATHERINE研究中约80%的患者其术前应用曲妥珠单抗单靶方案，而本例患者术前应用了曲帕双靶治疗，且患者术前新辅助疗程不满6周期，并不完全符合KATHERINE临床研究的入组条件。 KATHERINE研究：将术前接受化疗(紫衫类±蒽环)+曲妥珠单抗新辅助治疗为达到pCR的HER2阳性患者随机分为曲妥珠单抗组和T-DM1组。结果显示T-DM1较单用曲妥珠单抗可明显提高患者的无疾病生存时间。 根据NeoSphere和PEONY临床试验的研究设计，患者术后需完成蒽环类化疗。考虑到经济原因，本例患者术后也是完成了蒽环类药物化疗，继续靶向治疗满一年。患者激素受体阳性，且局部肿瘤负荷较大，需配合放疗和内分泌治疗。 术后辅助强化如何进行？ 奈拉替尼是一种口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，可通过阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。ExteNET研究结果证实，可在1年曲妥珠单抗治疗基础上序贯奈拉替尼辅助治疗。本例患者为激素受体阳性患者，可考虑强化治疗。但ExteNET研究主要入组接受曲妥珠单抗单靶治疗的患者，奈拉替尼能否在双靶治疗的基础上进一步提高预后？目前尚缺乏相关证据。 ExteNET研究亚组分析显示，奈拉替尼治疗获益主要来源于激素受体阳性、且曲妥珠单抗治疗结束1年内开始治疗的患者。在HR+/≤1年人群中，奈拉替尼组5年iDFS率为90.8%（95%CI：88.1%～93.0%），安慰剂组为85.7%（95%CI：82.6%～88.3%），奈拉替尼组绝对获益为5.1%（HR=0.58；95%CI：0.41～0.82）。 对于T-DM1治疗后是否能进一步强化奈拉替尼治疗，目前也无相关研究。2021年ST GALLEN专家共识投票中，超过一半的专家同意在高危的情况下哪怕缺乏足够证据也会考虑使用奈拉替尼进行辅助强化治疗。 大咖点评 朱丽教授：对于HER2+局部进展期乳腺癌，目前国内外各大指南均推荐包含抗HER2双靶的新辅助治疗，然而化疗方案的选择却是仁者见仁智者见智。该病例选用单药化疗联合HP双靶4疗程后手术，疗效评估并不理想，术后辅助治疗的方案选择也会有争议。个人认为更多的循证依据来自TDM-1的强化治疗，能显著改善这部分新辅助治疗未达到pCR患者的预后，当然该ADC类药物的毒副反应管理也不容轻视，尤其是血小板减少和肝功能异常。虽然患者由于经济的原因术后未能使用TDM-1, 而是选择了蒽环联合双靶，那对于完成该治疗后是否需要进一步使用小分子TKIs进行强化仍然会存在疑惑。如果我们参考最近一次ST GALLEN专家共识投票的结果，对特别高危的患者大部分专家会推荐在双靶治疗甚至TDM-1治疗后继续使用奈拉替尼进行强化治疗，当然同时也要提前预防药物的不良反应。
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